小兒脊髓性肌萎縮疾病病因
一、發病原因
病因尚未明確。根據家系分析，大多數學者認為是常染色體隱性遺傳，小部分為基因突變引起，是否有生化的缺陷尚不清楚。本病3型都是常染色體5q12-14等位置基因異常。男女均可患病，一般男性多于女性，患兒的同胞中常見此病。由于存在基因缺陷，胚胎早期脊髓前角細胞正常，凋亡過程病理性延續，使患者生后運動神經元不斷變性壞死。
二、發病機制
1.發病機制
1990年Gillian等報道SMA基因位點在染色體5q11.2-11.3。1994年Meli等發現嚴重型SMA(Werdnig-Hoffmann型)患者在5q11.2-11.3發生較大的基因突變，而輕型患者(Kugelberg-Welander型)則無基因突變或突變較輕。
目前發現的與SMA相關的基因有2種，即神經元凋亡抑制蛋白基因(neuronal apoptosis inhibitory protein，NAIP)和運動神經元存活基因(survival motoneuron，SMN)。NAIP基因定位于5q13區，67%的SMA患者發生此基因突變，相比之下正常人群中突變率僅2%。SMN基因也定位于5q13區，約98%以上的SMA患者發生此基因突變。5q13區存在2個SMN等位基因：SMN1和SMN2，只有SMN1基因的純合缺失才會導致SMA，而SMN2基因的純合缺失則出現在5%的正常人群中。96%的SMA患者提示有SMN1基因突變，而4%并非與5q13連鎖。5q13連鎖的SMA患者中，96.4%顯示SMN1外顯子7和8或者外顯子7出現純合缺失。SMN基因有多種拷貝[SMNt(telomeric)、SMNc(centromeric)]，以及不同外顯子缺失的遺傳異質性，給SMA的研究帶來了巨大的挑戰。有關SMN基因拷貝數與臨床癥狀的嚴重程度的相關性尚在觀察中。正常人的每個SMNt和SMNc都有2個等位基因，SMNt的2個等位基因的突變可能與疾病有關，而SMNc的突變與疾病很少或沒有關聯。目前研究表明在部分SMA-Ⅱ型和SMA-Ⅲ型患者中SMNt轉化為SMNc，意味著隨著SMNc拷貝數增加臨床癥狀的嚴重程度降低。
已知SMN基因的產物能與RNA結合蛋白相互作用，但其確切功能尚未闡明。與正常人群相比反應產物在SMA-I型患者的神經元中缺失，而在SMA-Ⅱ型和SMA-Ⅲ型中減少。如果這些研究被進一步證實將為了解SMA的發病機制邁出重要一步。正是由于基因的突變、轉化引起脊髓前角運動神經元和腦干運動神經核變性，最終導致肌無力、肌萎縮。
2.病理改變
各型SMA有不同的病理特點：
(1)SMA-Ⅰ型：肌肉病理特征是存在著大組分布的圓形萎縮肌纖維，常累及整個肌束;亦見肥大纖維散在分布于萎縮纖維之中。兩型纖維均可受累，并呈不完全同型肌群化。萎縮肌纖維與那些未成熟纖維以及發育障礙呈胚胎期肌纖維的外觀相似，有作者稱此為胚胎型或嬰兒型肌纖維。
(2)SMA-Ⅱ型：肌肉病理形態改變類似SMA-Ⅰ型，但大組萎縮肌纖維不常見，而同型肌群化現象則更為突出。一些年齡稍大，進入相對穩定期的患兒，可出現繼發性肌性損害改變，包括中央核增多、肌纖維撕裂等現象。
(3)SMA-Ⅲ型：本型在肌肉病理上可有多種表現。某些病例僅顯示輕微變化，如小組同型肌群化，少量萎縮肌纖維等;其形態大致正常。多數嚴重病例，肌肉活體組織檢查表現與病期相關。兒童早期，以萎縮小纖維為主，可見同型肌群化。病程后期，以同型肌群化為主要特征，合并成組或成束小點狀萎縮肌纖維。本型肌纖維肥大改變十分突出，直徑可達100～150μm，常合并繼發性肌原損害，包括纖維撕裂、中央核改變、NADH染色見蛾噬樣及指紋狀纖維、少量壞死和再生纖維、巨噬細胞浸潤以及間質脂肪結締組織增生等。
