伏格列波糖片

沙格列汀二甲雙胍緩釋片(Ⅱ)

本品主要成份:伏格列波糖。

本品為復(fù)方制劑，其組份為沙格列汀和鹽酸二甲雙胍。沙格列汀化學(xué)名稱：(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羥基-1-金剛烷基)-1-羰基乙基]-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-腈，一水合物。化學(xué)分子式：C18H25N3O2?H2O。分子量：333.43(一水合物);315.41(無水游離堿基)鹽酸二甲雙胍。化學(xué)名稱：1,1-二甲基雙胍鹽酸鹽。化學(xué)分子式：C4H11N5?HCl。分子量：165.63

南京海辰藥業(yè)股份有限公司

阿斯利康制藥有限公司

國藥準(zhǔn)字H20103291

國藥準(zhǔn)字J20171034

改善糖尿病餐后高血糖。(本品適用于患者接受飲食療法、運(yùn)動(dòng)療法沒有得到明顯效果時(shí)，或者患者除飲食療法、運(yùn)動(dòng)療法外，還用口服降血糖藥物或胰島素制劑而沒有得到明顯效果時(shí)。)

本品配合飲食和運(yùn)動(dòng)治療,適合使用沙格列汀和二甲雙胍治療的2型糖尿病成人患者，以改善此類患者的血糖控制(參見臨床試驗(yàn))。 使用限制 本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的患者。 尚未在有胰腺炎病史的患者中進(jìn)行本品的研究。尚未確定有胰腺炎病史的患者使用本品是否會(huì)增加胰腺炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(參見注意事項(xiàng)，胰腺炎)。

使用時(shí)將其加入適量水中，攪拌均勻后服用。通常成人1次0.2mg(1次1片)，1日3次，餐前口服，服藥后即刻進(jìn)餐。

推薦劑量本品的劑量，應(yīng)根據(jù)患者的當(dāng)前治療方案，治療有效性及耐受性進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整。本品通常晚餐時(shí)給藥，每日一次，逐漸進(jìn)行劑量調(diào)整，以減輕二甲雙胍相關(guān)的胃腸道不良反應(yīng)。現(xiàn)有以下劑型：5mg沙格列汀/500mg鹽酸二甲雙胍緩釋片5mg沙格列汀/1000mg鹽酸二甲雙胍緩釋片2.5mg沙格列汀/1000mg鹽酸二甲雙胍緩釋片需要5mg沙格列汀、目前未使用二甲雙胍治療的患者，建議本品初始劑量為5mg沙格列汀/500mg二甲雙胍緩釋劑，每日一次，之后逐漸增加劑量，以減少二甲雙胍引起的胃腸道不良反應(yīng)。已使用二甲雙胍治療的患者，本品中二甲雙胍的劑量應(yīng)與正在使用的二甲雙胍劑量相同，或最接近該劑量。將二甲雙胍速釋劑改為二甲雙胍緩釋劑后，應(yīng)密切監(jiān)測患者的血糖控制情況，并應(yīng)作相應(yīng)的劑量調(diào)整。需要2.5mg沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍緩釋劑的患者，使用本品2.5mg/1000mg治療。需要2.5mg沙格列汀而未使用二甲雙胍或需要二甲雙胍劑量超過1000mg的患者，應(yīng)使用單一成分藥物。每日最大建議劑量為5mg沙格列汀及2000mg二甲雙胍緩釋劑。未在既往使用其它抗糖尿病藥物改為本品的患者中進(jìn)行專門分析本品的安全性及有效性的研究。在對2型糖尿病患者的治療作出改變時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎并應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測，因?yàn)樵诟淖冎委煼桨笗r(shí)血糖控制可能發(fā)生變化。告知患者本品必須整片吞服、不要壓碎、切開、或咀嚼。少數(shù)情況下，本品的無活性成分會(huì)在糞便中以軟質(zhì)、脫水藥塊(與原藥片相像)排泄。強(qiáng)效細(xì)胞色素CYP3A4/5抑制劑與強(qiáng)效CYP3A4/5抑制劑(如酮康唑、阿扎那韋、克拉霉素、茚地那韋、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋和泰利霉素)合用時(shí)，沙格列汀的最大建議劑量為2.5mg/天。對于這些患者，本品的劑量限制為2.5mg/1000mg/天(參見用法用量，推薦劑量、藥物相互作用，CYP3A4/5酶強(qiáng)效抑制劑和藥代動(dòng)力學(xué))。促胰島素分泌藥物(如磺酰脲類藥物)或胰島素當(dāng)與促胰島素分泌藥物(如磺脲類藥物)或胰島素合用時(shí)，要求使用低劑量的促胰島素分泌藥物或胰島素，以減少低血糖的風(fēng)險(xiǎn)(參見注意事項(xiàng)，與磺脲類或胰島素合用)。

1.嚴(yán)重酮體癥、糖尿病昏迷或昏迷前的患者。因必須用輸液及胰島素迅速調(diào)節(jié)高血糖，所以不適于服用本品。2.嚴(yán)重感染的患者、手術(shù)前后的患者或嚴(yán)重創(chuàng)傷的患者。因有必要通過注射胰島素調(diào)節(jié)血糖，所以不適于服用本品。3.對本品的成份有過敏史的患者。

本品(沙格列汀二甲雙胍緩釋)嚴(yán)禁用于下列患者： ?腎功能不全(如血清肌酐水平≥1.5mg/dL(男性)、≥1.4mg/dL(女性)；或肌酐清除率異常)，也可能由心血管衰竭(休克)、急性心肌梗死、及敗血癥等疾病引起。 ?對鹽酸二甲雙胍有超敏反應(yīng)。 ?急性或慢性代謝性酸中毒，包括糖尿病酮癥酸中毒。糖尿病酮癥酸中毒應(yīng)使用胰島素治療。 ?對本品或沙格列汀有嚴(yán)重超敏反應(yīng)史(例如速發(fā)過敏反應(yīng)、血管性水腫或剝脫性皮膚損害)。(參見注意事項(xiàng)，超敏反應(yīng)和不良反應(yīng)，上市后經(jīng)驗(yàn))

兒童注意事項(xiàng)： 尚未在兒童患者(0-18歲)中開展本品的安全性和有效性研究。 妊娠與哺乳期注意事項(xiàng)： 孕婦B類 目前還沒有關(guān)于妊娠婦女使用本品或其所含成分的充分對照研究。因?yàn)閯?dòng)物生殖研究并不總能預(yù)示人的結(jié)果，因此和其它抗糖尿病藥物一樣，只有在明確需要時(shí)才能在妊娠期使用本品。 妊娠大鼠與兔器官形成期合并給予沙格列汀和二甲雙胍，兩種動(dòng)物中均未見胚胎死亡和致畸性；妊娠大鼠中的劑量達(dá)到系統(tǒng)暴露量(AUC)為最大推薦人用劑量(MRHD；沙格列汀5mg，二甲雙胍2000mg)時(shí)100倍和10倍，妊娠兔中劑量達(dá)到AUC為MRHD的249倍和1.1倍。大鼠中可見輕微發(fā)育毒性，肋骨波形發(fā)生率增加，同時(shí)可見母體毒性，表現(xiàn)為試驗(yàn)過程中體重降低11％～17％和攝食量降低。 兔中有12/30只母體動(dòng)物對合并給藥耐受性較差，導(dǎo)致動(dòng)物死亡、瀕死或流產(chǎn)。但是對于有可評估窩仔的存活母體動(dòng)物，母體毒性僅可見妊娠第21-29天體重輕微降低，伴隨的發(fā)育毒性為胎仔體重降低7％以及胎仔舌骨骨化延遲 沙格列汀 妊娠大鼠和兔器官形成期給予沙格列汀未見致畸性。兔在劑量為240mg/kg(分別約為MRHD沙格列汀及其活性代謝產(chǎn)物暴露量的1503倍和66倍)時(shí)可見盆骨骨化不全；在暴露量達(dá)到MRHD沙格列汀及其活性代謝產(chǎn)物暴露量的7986和328倍時(shí)可見母體毒性和胎仔體重降低。在母體毒性劑量200mg/kg(約為MRHD的1432倍和992倍)時(shí)可見骨骼變異。 大鼠妊娠第6-20天給予沙格列汀，在母體毒性劑量時(shí)可見子代雄性和雌性動(dòng)物體重降低(暴露量≥MRHD沙格列汀及其代謝產(chǎn)物暴露量的1629倍和53倍)。 各劑量組子代大鼠未見功能性或行為異常。 懷孕大鼠給藥后，沙格列汀可通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)。 鹽酸二甲雙胍 二甲雙胍高達(dá)600mg/kg/天的劑量時(shí)，大鼠和兔中未發(fā)生畸胎。如果按照體表面積計(jì)算，則大鼠和兔的藥物劑量分別是人類每日劑量2000mg的2倍和6倍。胎兒藥物濃度的測量結(jié)果表明存在針對二甲雙胍的部分胎盤屏障。 哺乳期婦女 目前還沒有對哺乳期動(dòng)物進(jìn)行過關(guān)于本品的研究。在使用單個(gè)成分所進(jìn)行的研究中，沙格列汀和二甲雙胍都可以經(jīng)哺乳期大鼠乳汁分泌。目前尚不清楚沙格列汀或二甲雙胍是否會(huì)通過人母乳分泌。由于很多藥物都通過人母乳分泌，因此，哺乳期婦女使用時(shí)應(yīng)特別謹(jǐn)慎。 老人注意事項(xiàng)： 本品 老年患者更易發(fā)生腎功能減退。因?yàn)槎纂p胍禁用于腎功能損害的患者，所以要密切監(jiān)測老年人的腎功能，且隨年齡增長應(yīng)謹(jǐn)慎使用本品(參見注意事項(xiàng)，乳酸性酸中毒,腎功能評估和藥代動(dòng)力學(xué))。 沙格列汀 6項(xiàng)雙盲、對照的沙格列汀安全性和有效性臨床試驗(yàn)中，共4148例隨機(jī)患者參與，其中634(15.3％)例患者年齡≥65周歲，59(1.4％)例年齡≥75周歲。≥65歲患者和年輕患者之間的安全性或有效性沒有總體差異。此臨床試驗(yàn)尚未確定老 人和年輕人對藥物反應(yīng)的差異，因此不能排除一些更年長患者可能對藥物反應(yīng)更靈敏的可能。 鹽酸二甲雙胍 二甲雙胍對照臨床研究未包含有足夠數(shù)量的老年患者，因此無法衡量老年患者對藥物的反應(yīng)是否與年輕患者不同，盡管從其他已經(jīng)取得的臨床報(bào)道來看尚未發(fā)現(xiàn)老年患者與年輕患者之間具有反應(yīng)性差異。已知二甲雙胍主要由腎臟排泄。 因?yàn)槟I功能損害患者使用二甲雙胍時(shí)乳酸性酸中毒風(fēng)險(xiǎn)更高，所以本品僅用于腎功能正常的患者。由于高齡患者可能出現(xiàn)腎功能減退，所以二甲雙胍的開始劑量及維持劑量都應(yīng)保守。任何劑量調(diào)整都應(yīng)基于腎功能仔細(xì)評估(參見禁忌、注意事項(xiàng)，腎功能評估和藥代動(dòng)力學(xué))。

1.嚴(yán)重的不良反應(yīng):1)與其它糖尿病藥物并用時(shí)有時(shí)出現(xiàn)低血糖(不到0.1～5%)。另外，也有報(bào)告不并用其它糖尿病藥物也偶見低血糖(不到0.1%)。本品可延遲雙糖類的消化、吸收，如出現(xiàn)低血糖癥狀時(shí)不應(yīng)給予蔗糖而應(yīng)給予葡萄糖進(jìn)行適當(dāng)處理。2)有時(shí)出現(xiàn)腹部脹滿、腸排氣增加(發(fā)生率為0.1～5%)等，由于腸內(nèi)氣體等的增加，偶爾出現(xiàn)腸梗阻樣癥狀(不到0.1%)，應(yīng)充分進(jìn)行觀察，出現(xiàn)癥狀應(yīng)進(jìn)行停藥等適當(dāng)處理。3)偶爾出現(xiàn)暴發(fā)性肝炎、伴隨AST(GOT)，ALT(GPT)等上升的嚴(yán)重肝功能障礙或黃疸(均小于0.1%)。故應(yīng)充分觀察，出現(xiàn)異常時(shí)應(yīng)進(jìn)行停止給藥等適當(dāng)處理。4)嚴(yán)重肝硬化病例給藥時(shí)，因伴隨以便秘等為契機(jī)的高氨血癥惡化、意識障礙(頻率不明)，所以應(yīng)充分觀察排便等狀況，發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)立即進(jìn)行停止給藥等適當(dāng)處理。2.其它不良反應(yīng):1)消化系統(tǒng):腹瀉、軟便、腹鳴、腹痛、便秘、食欲不振、惡心、嘔吐、燒心(發(fā)生率為0.1～5%以下)、口腔炎、口渴、味覺異常、腸壁囊樣積氣癥(0.1%以下)。2)過敏癥注1):皮疹、瘙癢、光敏感(發(fā)生率在0.1%以下)。3)肝臟:GOT、GPT、LDH、γ-GTP、ALP上升(發(fā)生率在0.1%以下)。4)神經(jīng)系統(tǒng):頭痛、眩暈、蹣跚、困倦(發(fā)生率在0.1%以下)。5)血液系統(tǒng):貧血(發(fā)生率在0.1～5%以下)、血小板減少(0.1%以下)。6)其它:麻痹、顏面等浮腫、朦朧眼、發(fā)熱感、倦怠感、乏力感、高鉀血癥、血清淀粉酶上升、高密度脂蛋白降低、發(fā)汗、脫毛(發(fā)生率在0.1%以下)。注1)出現(xiàn)這些情況時(shí)，應(yīng)停止用藥。

藥理作用 本品為沙格列汀和二甲雙胍組成的復(fù)方制劑。 沙格列汀是二肽基肽酶4(DPP4)競爭性抑制劑，它可以降低腸促胰島激素的失活速率，使其在血液中的濃度增高，從而以葡萄糖依賴性的方式減少2型糖尿病患者空腹和餐后的血糖濃度。餐后，從小腸釋放到血液中的腸促胰島激素，如胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素肽(GIP)濃度升高，這些激素可促進(jìn)胰腺β細(xì)胞以葡萄糖依賴性的方式釋放胰島素，DPP4會(huì)在幾分鐘內(nèi)使其作用失活。GLP-1還可抑制胰腺α細(xì)胞分泌胰高血糖素，從而抑制肝臟葡萄糖產(chǎn)生。 2型糖尿病患者的GLP-1濃度下降，但GLP-1的腸促胰島效應(yīng)仍存在。 二甲雙胍 二甲雙胍為改善2型糖尿病患者糖耐量狀況的抗高血糖藥，不僅降低基礎(chǔ)血糖，也降低餐后血糖。可抑制肝糖原的異生，減少小腸吸收葡萄糖，并通過增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用，改善外周組織對胰島素的敏感性。二甲雙胍除特殊情況外，一般不會(huì)引起2型糖尿病患者和正常人發(fā)生低血糖，也不會(huì)導(dǎo)致高胰島素血癥。二甲雙胍治療雖可降低空腹胰島素水平和全天胰島素反應(yīng)，但通常胰島素分泌沒有變化。 毒理研究 生殖毒性 妊娠大鼠與兔器官形成期合并給予沙格列汀和二甲雙胍，兩種動(dòng)物中均未見胚胎死亡和致畸性；妊娠大鼠中的劑量達(dá)到系統(tǒng)暴露量(AUC)為最大推薦人用劑量(MRHD；沙格列汀5mg，二甲雙胍2000mg)時(shí)100倍和10倍，妊娠兔中劑量達(dá)到AUC為MRHD的249倍和1.1倍。大鼠中可見輕微發(fā)育毒性，肋骨波形發(fā)生率增加，同時(shí)可見母體毒性，表現(xiàn)為試驗(yàn)過程中體重降低11％～17％和攝食量降低。 兔中有12/30只母體動(dòng)物對合并給藥耐受性較差，導(dǎo)致動(dòng)物死亡、瀕死或流產(chǎn)。但是對于有可評估窩仔的存活母體動(dòng)物，母體毒性僅可見妊娠第21-29天體重輕微降低，伴隨的發(fā)育毒性為胎仔體重降低7％以及胎仔舌骨骨化延遲下列數(shù)據(jù)分別來自復(fù)方中單一成分各自的研究結(jié)果。 沙格列汀 遺傳毒性：沙格列汀Ames試驗(yàn)、體外人白細(xì)胞細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)、大鼠微核試驗(yàn)、大鼠DNA修復(fù)研究以及大鼠外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 沙格列汀主要代謝物(BMS-510849)Ames細(xì)菌試驗(yàn)結(jié)果陰性。 生殖毒性：在大鼠生殖研究中，雄性大鼠從交配前開始經(jīng)口給予沙格列汀2周，交配期也持續(xù)給沙格列汀直到按計(jì)劃處死，總共約為4周。雌性大鼠自交配前至懷孕第7天，經(jīng)口給予沙格列汀2周。在暴露量(以AUC計(jì))約為MRHD的603倍(雄性)和776倍(雌性)劑量，未觀察到沙格列汀對生殖的不良影響。在引起母體毒性更高劑量(約為MRHD的2069倍和6138倍)時(shí)胎仔骨吸收增加。MRHD的6138倍劑量下，大鼠的動(dòng)情周期延長、生殖力降低、黃體數(shù)和植入減少。 妊娠大鼠和兔器官形成期給予沙格列汀未見致畸性。兔在劑量為240mg/kg(分別約為MRHD沙格列汀及其活性代謝產(chǎn)物暴露量的1503倍和66倍)時(shí)可見盆骨骨化不全；在暴露量達(dá)到MRHD沙格列汀及其活性代謝產(chǎn)物暴露量的7986和328倍時(shí)可見母體毒性和胎仔體重降低。在母體毒性劑量200mg/kg(約為MRHD的1432倍和992倍)時(shí)可見骨骼變異。 大鼠妊娠第6-20天給予沙格列汀，在母體毒性劑量時(shí)可見子代雄性和雌性動(dòng)物體重降低(暴露量≥MRHD沙格列汀及其代謝產(chǎn)物暴露量的1629倍和53倍)。 各劑量組子代大鼠未見功能性或行為異常。 致癌性：分別進(jìn)行了小鼠每日經(jīng)口給予沙格列汀50、250和600mg/kg兩年的致癌性研究，大鼠每日經(jīng)口給予沙格列汀25、75、150和300mg/kg兩年的致癌性研究，沙格列汀在最高試驗(yàn)劑量下都不會(huì)對小鼠或大鼠引起腫瘤。在小鼠中進(jìn)行評價(jià)的最高試驗(yàn)劑量約相當(dāng)于MRHD水平上人暴露值(以AUC計(jì))的903倍(雄性動(dòng)物)和1210倍(雌性動(dòng)物)。在大鼠中進(jìn)行評價(jià)的藥物暴露值約相當(dāng)于MRHD水平上人暴露值(以AUC計(jì))的370倍(雄性動(dòng)物)和2300倍(雌性動(dòng)物)。 二甲雙胍 遺傳毒性：二甲雙胍Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞基因突變試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)和小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)均呈陰性。 生殖毒性：給予二甲雙胍600mg/kg/日，雄性和雌性大鼠的生育能力均未見影響，此劑量按體表面積計(jì)算大約相當(dāng)于人類推薦每日最大用量的3倍。 致癌性：大鼠給予二甲雙胍900mg/kg/日104周，小鼠給予二甲雙胍1500mg/kg/日91周，按體表面積計(jì)算大約相當(dāng)于人類所推薦的每日最大用量2000mg的4倍。 小鼠和雄性大鼠未見腫瘤發(fā)生率增加，900mg/kg/日劑量下雌性大鼠可見良性泌尿系小息肉發(fā)生率增加。

1.下述患者應(yīng)慎重用藥:1)正在服用其它糖尿病藥物的患者(同時(shí)服用本品有可能引起低血糖。2)有腹部手術(shù)史或腸梗阻史的患者(因服用本品可能使腸內(nèi)氣體增加，易出現(xiàn)腸梗阻樣癥狀。3)伴有消化和吸收障礙的慢性腸道疾病的患者(因本品有引起消化道不良反應(yīng)的可能性，有可能使病情惡化。4)勒姆里爾德(Roem-held)綜合征、重度疝、大腸狹窄和潰瘍等患者。(因服用本品可能使腸內(nèi)氣體增加，有可能使病情惡化。5)嚴(yán)重肝障礙的患者(因代謝狀態(tài)的變化，有可能誘發(fā)血糖控制狀況的顯著變化，另外，在嚴(yán)重肝硬化病例中，有可能出現(xiàn)高氨血癥惡化同時(shí)伴隨意識障礙。6)嚴(yán)重腎障礙的患者(因代謝狀態(tài)的變化，有可能誘發(fā)血糖控制狀況的顯著變化。2.重要注意事項(xiàng):1)本品只用于已明確診斷為糖尿病的患者，必須注意除糖尿病外的葡萄糖耐量異常和尿糖陽性等也會(huì)出現(xiàn)糖尿病樣癥狀(腎性糖尿、老年性糖代謝異常、甲狀腺功能異常等)。2)對只進(jìn)行糖尿病基本治療即飲食療法、運(yùn)動(dòng)療法的患者，僅限于餐后2小時(shí)血糖值在200mg/dl(11.1mmol/L)以上。3)飲食療法和運(yùn)動(dòng)療法外，對并用口服降糖藥或胰島素制劑的患者，服用本品的指標(biāo)為空腹時(shí)血糖值在140mg/dl(7.8mmol/L)以上。4)服用本藥期間必須定期監(jiān)測血糖值并注意觀察，充分注意持續(xù)用藥的必要性。假如用藥2～3月后，控制餐后血糖的效果不滿意(餐后2小時(shí)靜脈血漿的血糖值不能控制在00mg/dl(11.1mmol/L)以下)，必須考慮換用其他更合適的治療方法。另外，餐后血糖得到充分控制(靜脈血漿中餐后2小時(shí)血糖值降到160mg/dl(8.9mmol/L)以下)、飲食療法和運(yùn)動(dòng)療法或并用口服降糖藥或胰島素制劑就能夠充分控制血糖時(shí)，應(yīng)停止服用本品并注意觀察。5)在使用本品時(shí)，應(yīng)向患者充分說明低血糖癥狀及其處理方法。6)藥物交付時(shí):鋁塑泡罩包裝的藥物應(yīng)從鋁塑罩薄板中取出后服用。(有報(bào)道因誤服鋁塑泡罩薄板，堅(jiān)硬的銳角刺入食道粘膜，進(jìn)而發(fā)生穿孔，併發(fā)縱隔炎等嚴(yán)重的併發(fā)癥。

乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒是一種罕見的、嚴(yán)重的代謝性并發(fā)癥，可由本品治療期間二甲雙胍蓄積引發(fā)。如果發(fā)生乳酸性酸中毒，約50％的病例會(huì)導(dǎo)致死亡結(jié)果。乳酸性酸中毒還可與一些病理生理情況伴隨發(fā)生，包括糖尿病，或明顯的組織灌注不足和低氧血癥。乳酸性酸中毒的特點(diǎn)是血乳酸鹽濃度升高(5 mmol/L)、血pH降低、電解質(zhì)紊亂伴陰離子間隙增加、乳酸/丙酮酸比值升高。當(dāng)涉及二甲雙胍致乳酸性酸中毒時(shí)，一般可觀察到二甲雙胍血濃度5μg/mL。使用鹽酸二甲雙胍治療的患者乳酸性酸中毒的報(bào)告率很低(約0.03例/1000患者-年、死亡率約0.015例/1000患者年)。臨床研究中，二甲雙胍的暴露量為20,000患者年以上，無乳酸性酸中毒報(bào)告。報(bào)告的病例主要發(fā)生在明顯腎功能不全的糖尿病患者，包括原發(fā)的腎臟疾病及腎臟灌注不足，通常是在多種并發(fā)醫(yī)療/手術(shù)事件及多種合并用藥的情況下發(fā)生。需要藥物治療的充血性心力衰竭患者，尤其是不穩(wěn)定性或急性充血性心力衰竭且有灌注不足及低氧血癥的患者，發(fā)生乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)升高。乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)隨腎功能不全的程度及患者年齡的升高而升高。因此，定期監(jiān)測使用二甲雙胍患者的腎功能、使用二甲雙胍最小有效劑量，可明顯降低乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。特別是老年患者，應(yīng)密切監(jiān)測腎功能變化。≥80歲的患者不應(yīng)使用二甲雙胍治療，除非肌酐清除率測定證明腎功能未減退，因?yàn)檫@些患者更易發(fā)生乳酸性酸中毒。此外，在有低氧血癥、脫水、或敗血癥等相關(guān)疾病存在的情況下，應(yīng)立即停止二甲雙胍的使用。因?yàn)楦喂δ軗p害可明顯降低乳酸清除能力，所以有肝臟疾病的臨床或?qū)嶒?yàn)室證據(jù)的患者，應(yīng)避免使 用二甲雙胍。在使用二甲雙胍時(shí)應(yīng)注意，患者不要過量飲酒，因?yàn)榫凭赡軙?huì)增強(qiáng)鹽酸二甲雙胍對乳酸鹽代謝的影響。此外，在進(jìn)行靜脈給予放射性造影劑檢查以及手術(shù)之前，應(yīng)暫時(shí)停用二甲雙胍(參見注意事項(xiàng)，腎功能評估, 飲酒,外科手術(shù),使用血管內(nèi)碘造影劑進(jìn)行放射學(xué)檢查)。乳酸性酸中毒的發(fā)生往往是隱匿的，僅伴有一些非特異性癥狀，如全身乏力、肌痛、呼吸窘迫、嗜睡加重及非特異性腹部不適。更顯著的酸中毒伴有體溫過低、低血壓，及頑固性心動(dòng)過緩。患者及醫(yī)生必須意識到這些癥狀的重要性。當(dāng)出現(xiàn)這些癥狀時(shí)應(yīng)當(dāng)建議患者立即就醫(yī)(參見注意事項(xiàng)，缺氧狀態(tài))。停用二甲雙胍，直至病情明確。測定血清電解質(zhì)、酮體、血糖，如有需要，血pH、乳酸鹽水平、甚至血二甲雙胍濃度的測定也是有幫助的。胃腸道癥狀在二甲雙胍治療初始階段是很正常的，如果患者穩(wěn)定服用某一劑量的二甲雙胍后再出現(xiàn)胃腸道癥狀，通常與藥物無關(guān)。后發(fā)生的胃腸道癥狀可能是由于乳酸性酸中毒或其它嚴(yán)重疾病所致。使用二甲雙胍的患者，空腹靜脈血漿乳酸鹽水平超過正常值上限但低于5mmol/L，并不一定表示即將發(fā)生乳酸性酸中毒，可能有其它機(jī)制解釋，如糖尿病控制不佳或肥胖、劇烈運(yùn)動(dòng)、或樣本處理的技術(shù)緣故(參見注意事項(xiàng)，既往2型糖尿病控制患者臨床表現(xiàn)的變化)。伴有代謝性酸中毒的任何糖尿病患者，如缺乏酮癥酸中毒的證據(jù)(酮尿或酮血癥)則都應(yīng)疑診乳酸性酸中毒。乳酸性酸中毒是一種急癥，必須住院治療。使用二甲雙胍發(fā)生乳酸性酸中毒的患者，應(yīng)立即停藥，及時(shí)采取支持治療。由于鹽酸二甲雙胍是可以被透析出來的，(血液動(dòng)力學(xué)狀況良好的時(shí)候清除速度可以達(dá)到170毫升/分鐘)，因此建議立即進(jìn)行透析治療糾正酸中毒、排除蓄積的二甲雙胍。經(jīng)過這樣的治療通常癥狀會(huì)迅速緩解恢復(fù)。(參見禁忌和注意事項(xiàng)，飲酒,外科手術(shù),影響腎功能或二甲雙胍分布的合并用藥,使用血管內(nèi)碘造影劑進(jìn)行放射學(xué)檢查,缺氧狀態(tài))。胰腺炎有患者使用沙格列汀出現(xiàn)急性胰腺炎的上市后報(bào)告。在開始本品治療后，應(yīng)謹(jǐn)慎地觀察患者是否有胰腺炎的癥狀和體征。如果疑有胰腺炎，應(yīng)立即停用本品，并且進(jìn)行恰當(dāng)?shù)奶幚怼Ｉ形创_定有胰腺炎病史的患者使用本品是否會(huì)增加胰腺炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。腎功能評估二甲雙胍主要通過腎臟排泄，二甲雙胍蓄積及乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)隨腎功能損害程度的加重而升高。因此，本品禁用于腎功能不全的患者(參見禁忌)。在開始使用本品前以及此后至少每年一次評估腎功能，并證實(shí)腎功能正常。預(yù)計(jì)會(huì)發(fā)生腎功能損害的患者(如老年人)，應(yīng)增加腎功能評估的頻率，如證實(shí)為腎功能損害，應(yīng)停用本品。肝功能受損收到一些乳酸性酸中毒病例與肝功能不全患者使用二甲雙胍有關(guān)。因此，不推薦用于肝功能不全患者。維生素B12濃度在為期29周的二甲雙胍臨床對照試驗(yàn)中，觀察到約7％的患者既往血清維生素B12濃度正常，其血清濃度降至正常水平以下，但無臨床表現(xiàn)。此種降低可能是由于干擾了B12內(nèi)因子復(fù)合物對維生素B12的吸收，維生素水平B12的降低很少伴發(fā)貧血。停用二甲雙胍或補(bǔ)充維生素B12后能迅速恢復(fù)。建議使用本品的患者每年測定一次血液學(xué)參數(shù)，若出現(xiàn)任何明顯異常，應(yīng)適當(dāng)?shù)貦z查并處理(參見不良反應(yīng)，臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn))。某些患者(維生素B12或鈣攝入或吸收不足的患者)似乎易出現(xiàn)維生素B12水平低于正常的情況。對于這些患者，每隔2至3年常規(guī)進(jìn)行血清維生素B12測定是有益的。飲酒已知酒精能夠影響二甲雙胍對乳酸代謝的作用。因此應(yīng)當(dāng)警告接受本品治療的患者避免過量飲酒。外科手術(shù)手術(shù)時(shí)應(yīng)暫時(shí)停用本品(不限制飲食飲水的小手術(shù)除外)，直至患者恢復(fù)進(jìn)食同時(shí)腎功能評估正常為止。既往2型糖尿病控制患者臨床表現(xiàn)的變化既往使用本品的 2型糖尿病控制良好的患者，發(fā)生實(shí)驗(yàn)室檢查異常或臨床疾病(尤其是疾病診斷不清)時(shí)，應(yīng)立即對其評估，以確定是否存在酮癥酸中毒或乳酸性酸中毒的證據(jù)。評估應(yīng)包括血電解質(zhì)和酮體、血糖，如有必要同時(shí)檢測血pH、乳酸鹽、丙酮酸鹽、和二甲雙胍濃度。如果發(fā)生任何一種形式的酸中毒，應(yīng)立即停用本品，并啟動(dòng)其它適當(dāng)?shù)某C正措施。與磺脲類或胰島素合用沙格列汀當(dāng)沙格列汀與磺脲類或者胰島素這些已知會(huì)引起低血糖的藥物聯(lián)合使用時(shí)，確診低血糖的發(fā)生率升高，并高于安慰劑與磺脲類或者胰島素聯(lián)合使用時(shí)的發(fā)生率(參見不良反應(yīng)，臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn))。 因此，與本品合用時(shí)，需減少胰島素促泌劑或胰島素的劑量，以降低發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)(參見用法用量，促胰島素分泌藥物(如磺酰脲類藥物)或胰島素)。鹽酸二甲雙胍在通常情況下，單用二甲雙胍的患者不會(huì)發(fā)生低血糖。但是當(dāng)熱量攝入不足、大運(yùn)動(dòng)量未補(bǔ)充熱量、合并使用其它降糖藥物(如磺酰脲類藥物和胰島素)或飲酒等情況下可發(fā)生低血糖。老年人、體質(zhì)虛弱、或營養(yǎng)不良、以及腎上腺/垂體功能不全、或酒精中毒患者對降糖作用特別敏感。老年人以及正在使用β-腎上腺素能受體阻滯劑的患者，低血糖可能難以識別。影響腎功能或二甲雙胍分布的合并用藥可能影響腎功能或?qū)е卵簞?dòng)力學(xué)明顯變化或可能干擾二甲雙胍分布的合并用藥，如經(jīng)腎小管分泌清除的陽離子藥物，應(yīng)謹(jǐn)慎使用(參見藥物相互作用，陽離子藥物)。使用血管內(nèi)碘造影劑進(jìn)行放射學(xué)檢查血管內(nèi)使用碘造影劑檢查可能導(dǎo)致腎功能的急性改變，使正在使用二甲雙胍的患者發(fā)生乳酸性酸中毒。因此，計(jì)劃進(jìn)行這種檢查的患者，在進(jìn)行此操作之前或檢查時(shí)、以及檢查后48小時(shí)，應(yīng)暫時(shí)停用本品。只有在腎功能再評估結(jié)果證實(shí)腎功能正常時(shí)，才可再次使用。缺氧狀態(tài)心血管衰竭(休克)、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死、或其他以低氧血癥為特征的情況可伴發(fā)乳酸性酸中毒，也可引起腎前性氮質(zhì)血癥。接受本品治療的患者出現(xiàn)上述情況應(yīng)立即停藥。超敏反應(yīng)在本品上市后使用的過程中已有嚴(yán)重的超敏反應(yīng)報(bào)告，包括速發(fā)過敏反應(yīng)、血管性水腫以及剝脫性皮膚損害。這些反應(yīng)出現(xiàn)在本品治療后的最初3個(gè)月內(nèi)，有些報(bào)告發(fā)生在首劑給藥后。如疑有嚴(yán)重的超敏反應(yīng)，則停止使用本品，評估是否還存在其他可能的原因，并改用別的糖尿病治療方案(參見不良反應(yīng))。在使用別的二肽基肽酶-4(DPP4)抑制劑出現(xiàn)血管性水腫的患者中使用本品應(yīng)謹(jǐn)慎。因?yàn)樯形创_定這類患者使用本品是否易發(fā)生血管性水腫。大血管風(fēng)險(xiǎn)終點(diǎn)事件研究目前尚無結(jié)論性的臨床研究證明本品或其他任何糖尿病治療藥物可降低大血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。