苦參素片

齊多拉米雙夫定片

本品主要成份為苦參素，即氧化苦參堿。 ?分子式：C15H24N2O2·H2O ?分子量：282.38

主要成分為拉米夫定。

廣東逸舒制藥有限公司

葛蘭素史克(天津)有限公司

國藥準(zhǔn)字H20080335

國藥準(zhǔn)字H20045503

用于慢性乙型病毒性肝炎的治療。

適用于HIV感染的成人及12歲以上兒童，這些病人有進(jìn)行性免疫缺陷。本品可降低HIV-1的病毒量，增加CD4+細(xì)胞數(shù)。

口服。每次0.2g-0.3g(1-1片半)，每日三次。

成人及12歲以上兒童：推薦劑量為每天2次，每次1片，可與或不與食物同服。如果臨床需要減少本藥的劑量，或需減少或停用本藥中的某一成分(拉米夫定或齊多夫定)時(shí)，則用拉米夫定(Epivir)及齊多夫定(Retrovir)的單獨(dú)片劑/膠囊和口服液。

患者對本品有良好的耐受性，不良反應(yīng)發(fā)生率低。常見的不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、口苦腹瀉、上腹不適或疼痛，偶見皮疹、胸悶、發(fā)熱，癥狀一般可自行緩解。

已知對拉米夫定、齊多夫定或?qū)χ苿┲械娜魏钨x形劑過敏者忌用本藥。齊多夫定忌用于中性粒細(xì)胞0.75x109/L或血紅蛋白水平7.5g/dL或(4.65mmol/L)的病人，故而本藥也忌用于這類病人。拉米夫定治療兒童的資料還不多，因此，拉米夫定對于12歲以下的兒童忌用。

孕婦及哺乳期婦女用藥：孕婦不宜使用，哺乳期婦女慎用。 兒童用藥：未進(jìn)行該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)且無可靠參考文獻(xiàn)。 老年用藥：減量或遵醫(yī)囑。

兒童注意事項(xiàng)： 12歲以下兒童禁用本品，因?yàn)椴荒芨鶕?jù)兒童的體重準(zhǔn)確的減少藥物劑量。 妊娠與哺乳期注意事項(xiàng)： 1.物生殖研究表明，拉米夫定和齊多夫定都能通過胎盤并增加早期胎兒的死亡。拉米夫定能導(dǎo)致兔子早期胚胎的絲網(wǎng)增加，而齊多夫定對大鼠和兔子都有影響。拉米夫定在動(dòng)物試驗(yàn)中不會(huì)致畸，在大鼠器官形成期給以母體中毒劑量的齊多夫定會(huì)增加畸胎發(fā)生率，而低劑量則發(fā)現(xiàn)有畸胎的產(chǎn)生。動(dòng)物生殖實(shí)驗(yàn)研究無法完全預(yù)示人體反應(yīng)，故而建議懷孕的最初3個(gè)月不服用本藥，除非治療對母體的益處超過對胎兒造成的危險(xiǎn)性。齊多夫定用于孕婦及新生兒時(shí)，可降低HIV經(jīng)母嬰傳播的機(jī)率。但拉米夫定沒有這些數(shù)據(jù)可查，人類妊娠時(shí)使用拉米夫定的安全性尚未肯定。總之，在妊娠期，只有用藥的預(yù)期益處超過可能發(fā)生的危險(xiǎn)時(shí)，才能考慮用本藥。基于在動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的致癌作用及突變的產(chǎn)生，不能排除本藥對人有致癌作用的危險(xiǎn)性。齊多夫定對嚙齒動(dòng)物致癌作用的研究結(jié)果能否適用于人類尚不確定，而在終身服用齊多夫定的嚙齒動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)晚期有陰道瘤的發(fā)生(發(fā)生于連續(xù)19個(gè)月每日使用口服劑量的齊多夫定后)。這些發(fā)現(xiàn)與經(jīng)齊多夫定治療的感染及未感染HIV的嬰兒之間的相關(guān)性尚不清楚。但是應(yīng)將這些發(fā)現(xiàn)告知那些考慮使用本藥的孕婦。對雌、雄鼠的研究中，未發(fā)現(xiàn)拉米夫定和齊多夫定對繁殖力有影響。目前尚無關(guān)于藥物對女性生殖力影響的資料，未發(fā)現(xiàn)齊多夫定對男性精子的數(shù)目、形態(tài)及運(yùn)動(dòng)力的影響。 2.哺乳：研究口服治療的哺乳期大鼠時(shí)發(fā)現(xiàn)其乳液中有拉米夫定和齊多夫定。人乳中是否同樣如此尚不清楚。鑒于這些藥有分泌到乳液中的可能性，建議服用本藥的母親不要用乳液哺育新生兒。 老人注意事項(xiàng)： 對于該年齡組的病人，尚無特殊資料可循。但是對這組病人建議進(jìn)行特殊的關(guān)注，因?yàn)榘殡S年齡的增加，會(huì)發(fā)生諸如腎功能降低和血液學(xué)參數(shù)改變等變化。

1.藥理作用 在四氯化碳模型，本品有降低動(dòng)物血清轉(zhuǎn)氨酶和肝臟中羥脯氨酸含量，可減輕肝臟的病變程度和降低感染乙型肝炎病毒(HBV)鴨血清 DHBV-DNA水平的作用。 體外試驗(yàn)表明：本品可抑制小鼠皮膚成纖維母細(xì)胞（ NIH/3T3 細(xì)胞）增殖及細(xì)胞外基質(zhì)的合成；可抑制大鼠肝星狀細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)的合成，促進(jìn)其凋亡。 在四氯化碳、二甲基亞硝胺和半乳糖胺誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化模型上，口服苦參素預(yù)防和治療后，動(dòng)物血清轉(zhuǎn)氨酶、細(xì)胞外基質(zhì)（透明質(zhì)酸、層粘素、Ⅲ型膠原和Ⅳ型膠原）含量以及肝組織內(nèi)肝細(xì)胞變性、壞死、炎癥活動(dòng)度及纖維化程度均明顯好轉(zhuǎn)，表明苦參素有減輕肝臟炎癥活動(dòng)度、抑制肝內(nèi)膠原合成的作用。 2.毒理研究 大鼠連續(xù) 24 周給藥，劑量分別為 48 、 120 、 300mg/kg ，給藥后動(dòng)物短期內(nèi)出現(xiàn)先興奮后抑制癥狀。高劑量組大鼠體重增長緩慢，血清生化學(xué)的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ ALT ）和尿素氮（BUN）數(shù)值均明顯升高。中、高劑量組動(dòng)物的肝臟和腎臟的臟器系數(shù)明顯增加。病理檢查各給藥和停藥后高劑量組大鼠肝臟細(xì)胞有點(diǎn)狀或灶性壞死，肺臟肺泡壁增厚，細(xì)支氣管周圍有淋巴細(xì)胞浸潤，其他組織未見明顯損傷及

1.拉米夫定和齊多夫定對HIV-1及HIV-2是有效的選擇性抑制劑。兩者具有強(qiáng)的協(xié)同作用，能抑制細(xì)胞培養(yǎng)中HIV的復(fù)制。它們都可被細(xì)胞內(nèi)激酶逐漸代謝為5-三磷酸鹽(TP)。 2.拉米夫定-TP及齊多夫定-TP是HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的底物競爭性抑制劑。但是，其主要抗病毒活性是通過單磷酸鹽的形式摻入到病毒的DNA鏈，從而導(dǎo)致病毒DNA鏈的終止。 3.拉米夫定及齊多夫定的三磷鹽酸對宿主細(xì)胞DNA聚合酶的親和力比對病毒DNA小得多。體外試驗(yàn)中，拉米夫定和/或齊多夫定對HIV的敏感性和臨床治療反應(yīng)之間的關(guān)系仍在研究中。由于體外敏感試驗(yàn)尚未標(biāo)準(zhǔn)化，因而不同的方法學(xué)可有不同的結(jié)果。 4.臨床試驗(yàn)表明，拉米夫定及齊多夫定聯(lián)合使用可減少HIV病毒載量，并增加CD4細(xì)胞的計(jì)數(shù)。臨床終期試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，拉米夫定單獨(dú)與齊多夫定聯(lián)合用藥，或治療方案中同時(shí)含有齊多夫定，會(huì)顯著降低疾病進(jìn)展及死亡的危險(xiǎn)。抗齊多夫定病毒株在獲得拉米夫定耐藥性的同時(shí)可轉(zhuǎn)變?yōu)辇R多夫定敏感株。另外，體外試驗(yàn)證實(shí)，兩藥聯(lián)合使用可延遲齊多夫定耐藥株的出現(xiàn)。分別經(jīng)拉米夫定和齊多夫定治療后，可引起HIV病毒的臨床分離株在體外對曾暴露過的核苷類似物的敏感性降低。然而，體外試驗(yàn)研究也表明，齊多夫定的耐藥病毒分離株在同時(shí)獲得拉米夫定耐藥性時(shí)，又能成為齊多夫定的敏感株。而且，有臨床現(xiàn)象表明，體內(nèi)試驗(yàn)對從未用過抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療的病人進(jìn)行拉米夫定和齊多夫定聯(lián)合治療，可以延緩對齊多夫定耐藥性的產(chǎn)生。 5.拉米夫定和齊多夫定合用時(shí)無協(xié)同的毒性作用，二者合用與臨床有關(guān)的毒性反應(yīng)為貧血，中性粒細(xì)胞少及白細(xì)胞減少。 6.致突變性：細(xì)菌實(shí)驗(yàn)中，拉米夫定和齊多夫定均無致突變作用。但在哺乳動(dòng)物體外試驗(yàn)中，如小鼠淋巴瘤實(shí)驗(yàn)，它們和其它核苷類似物一樣有活性作用。體內(nèi)研究表明，拉米夫定的血藥濃度在達(dá)到臨床血藥濃度的40-50倍時(shí)，無遺傳學(xué)毒性。體外的致突變作用不能在體內(nèi)試驗(yàn)中得到證實(shí)，因此接受拉米夫定進(jìn)行治療不會(huì)有遺傳毒性的危險(xiǎn)。小鼠多劑量口服齊多夫定的微核試驗(yàn)中觀察到齊多夫定對染色體的誘裂性。艾滋病病人接受過齊多夫定的治療后，周圍血淋巴細(xì)胞內(nèi)也可見很多染色體碎片。上述發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚不明確。 7.致癌性：大鼠和小鼠的長期口服致癌試驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)拉米夫定的致癌性。小鼠和大鼠口服齊多夫定的致癌試驗(yàn)中，可觀察到晚期出現(xiàn)的陰道表皮癌，但在兩個(gè)種屬的任何性別中未觀察到齊多夫定有關(guān)的其它腫瘤。隨后的陰道內(nèi)致癌試驗(yàn)證實(shí)了陰道癌的出現(xiàn)為嚙齒類動(dòng)物陰道表皮長期局部暴露在尿液中未被代謝的高濃度的齊多夫定所致。上述齊多夫定嚙齒類動(dòng)物致癌作用的預(yù)言對于人類是否有意義不能肯定，上述發(fā)現(xiàn)是否有臨床意義尚不明確。另外，在小鼠中進(jìn)行了兩個(gè)經(jīng)胎盤的致癌性研究。其中一項(xiàng)由美國國立癌癥研究所進(jìn)行的研究中，從妊娠的第12天到18天給予懷孕的小鼠以最大耐受劑量的齊多夫定。出生1年后，曾暴露于最高劑量組(420mg/kg體重)的仔鼠的肺、肝，以及雌鼠的生殖器官的腫瘤的發(fā)生率增加。在第二項(xiàng)研究中，從妊娠第10天起以40mg/kg的劑量連續(xù)給予齊多夫定24個(gè)月。治療相關(guān)性發(fā)現(xiàn)僅限于晚期出現(xiàn)的陰道表皮腫瘤，其發(fā)生率和出現(xiàn)時(shí)間與標(biāo)準(zhǔn)劑量口服的致癌試驗(yàn)相似。因此，第二個(gè)試驗(yàn)表明齊多夫定并非為經(jīng)胎盤的致癌物。可得出結(jié)論，第一個(gè)試驗(yàn)中的經(jīng)胎盤的致癌性數(shù)據(jù)表明一個(gè)假設(shè)的危險(xiǎn)性，同時(shí)可證明感染HIV的懷孕婦女使用齊多夫定可減少HIV對未感染兒童母嬰傳播的危險(xiǎn)。 8.生殖毒性：在動(dòng)物生殖試驗(yàn)中，拉米夫定和齊多夫定均可進(jìn)入胎盤，并已在人體試驗(yàn)中得到證實(shí)。在相對較低的全身藥物暴露下，拉米夫定可增加兔子早期胚胎的死亡，這與人的情況一致。但在很高的全身藥物暴露下，大鼠試驗(yàn)卻未出現(xiàn)。齊多夫定在上述兩種動(dòng)物中的作用相似，但僅在很高的全身藥物暴露下。拉米夫定在動(dòng)物試驗(yàn)中未見致畸性。在器官形成時(shí)給予大鼠以產(chǎn)科的毒性劑量會(huì)導(dǎo)致畸形發(fā)生率的增加，但在低劑量下未見致胎兒畸形的證據(jù)。 9.生殖力：拉米夫定和齊多夫定并不損害大鼠試驗(yàn)中雄性和雌性的生殖力。

1.請?jiān)卺t(yī)生指導(dǎo)下使用本品。 2.嚴(yán)重腎功能不全者，不建議使用本品。 3.肝功能衰竭者慎用。

1.當(dāng)需要對拉米夫定或齊多夫定單獨(dú)進(jìn)行劑量調(diào)整時(shí)，建議分別用其單制劑。病人在服用本藥的同時(shí)，自我服藥要謹(jǐn)慎。 2.本藥用于治療慢性乙型肝炎引起的進(jìn)行性肝硬化時(shí)應(yīng)慎重，因?yàn)樵型Ｓ美追蚨ㄒ鸶窝讖?fù)發(fā)的危險(xiǎn)之報(bào)道。 3.對駕駛及儀器使用能力的影響：目前，尚無對拉米夫定或齊多夫定影響駕駛及儀器操作能力的研究，而且，這些活動(dòng)的決定性因素并不能通過藥物的臨床藥理預(yù)測出來。但是，在考慮病人的駕駛及儀器操作能力時(shí)，應(yīng)考慮病人的臨床狀況和拉米夫定及齊多夫定的副作用。