尼洛替尼膠囊

注射用奧沙利鉑

尼洛替尼

本品主要成份為奧沙利鉑。其化學(xué)名稱為：（1R-反式）-（1，2-環(huán)己二胺-N，N）[草酸（Z-）-O，O]合鉑。

NovartisPharmaSchweizAG

江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司

H20140333

國藥準(zhǔn)字H20000337

對(duì)既往治療（包括伊馬替尼）耐藥或不耐受的費(fèi)城染色體陽性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期或加速期成人患者。

用于經(jīng)氟脲嘧啶治療失敗后的結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的患者，可單獨(dú)或聯(lián)合氟尿嘧啶使用。

本品的初始治療應(yīng)該在對(duì)CML患者有治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行。對(duì)伊馬替尼耐藥的定義是：伊馬替尼治療3個(gè)月未能達(dá)到完全血液學(xué)緩解、治療6個(gè)月未能達(dá)到細(xì)胞遺傳學(xué)緩解或治療12個(gè)月未能達(dá)到主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，失去已經(jīng)獲得的完全血液學(xué)緩解或細(xì)胞遺傳學(xué)緩解、疾病進(jìn)展或出現(xiàn)耐藥的Bcr-Abl激酶突變。對(duì)伊馬替尼不耐受的定義是：盡管采用了最佳支持治療，在任何劑量和/或治療期間，患者仍由于3或4級(jí)不良事件的持續(xù)存在而中止伊馬替尼治療;或者，盡管采用了最佳支持治療，與伊馬替尼治療相關(guān)的2級(jí)不良事件仍持續(xù)時(shí)間≥1個(gè)月，或反復(fù)發(fā)生超過3次，不論是否劑量減少或中止治療。推薦劑量為每日2次，每次400mg，間隔約12小時(shí)，飯前至少1小時(shí)之前或飯后至少2小時(shí)之后服用。只要患者持續(xù)受益，本品治療應(yīng)持續(xù)進(jìn)行。膠囊應(yīng)用水完整吞服，不應(yīng)咀嚼或吮吸，不應(yīng)打開膠囊。手接觸膠囊后應(yīng)立即清洗。小心不要吸入膠囊中的任何粉末(比如膠囊損壞)，也不要讓藥粉接觸皮膚或粘膜。如果發(fā)生皮膚接觸，用肥皂和水清洗局部。如果眼睛接觸了藥粉，用水沖洗。如果膠囊中的藥粉撒出，應(yīng)該用手套和可棄去的濕毛巾擦去，置于密封的容器中正確丟棄。劑量調(diào)整：如果心電圖顯示QTc>480毫秒，則應(yīng)停止服用本品，及時(shí)檢測(cè)血清鉀和鎂，如果血清鉀和鎂低于正常值低限，則應(yīng)補(bǔ)液使之達(dá)到正常范圍，并必須檢查合并用藥的情況;如果QTcF恢復(fù)到<450毫秒，并與基線值相差不超過20毫秒，則可在2周內(nèi)恢復(fù)本品先前的劑量;如果2周后，QTcF在450-480毫秒之間，則應(yīng)降低本品劑量至每日1次400mg;如果降低劑量至每日400mg后，QTcF仍>480毫秒，則應(yīng)停止使用本品。任何1次的劑量調(diào)整，均應(yīng)在7天后復(fù)查心電圖。如果出現(xiàn)血液學(xué)毒性(加速期：ANC<0.5×109/升或血小板<10×109/升;慢性期：ANC<1.0×109/升或血小板<50×109/升)，應(yīng)暫停本品的使用，如果2周內(nèi)加速期患者血象恢復(fù)至ANC>1.0×109/升或血小板>20×109/升以上，或者慢性期患者血象恢復(fù)至ANC>1.0×109/升或血小板>50×109/升，則可以重新按照初始劑量服用。如果血象仍然低，可考慮減低本品劑量，每日服用1次，每次400mg。如果出現(xiàn)有顯著臨床意義的中度或嚴(yán)重的非血液學(xué)毒性，應(yīng)該中止服藥;一旦毒性緩解，可以恢復(fù)每日1次，每次400mg的劑量。如果臨床上適合，可考慮將劑量重新增加至每日2次，每次400mg。血清脂肪酶升高：如果出現(xiàn)3-4級(jí)血清脂肪酶升高，劑量應(yīng)降低至每日1次，每次400mg或中止服藥。應(yīng)每月監(jiān)測(cè)血清脂肪酶。膽紅素和肝轉(zhuǎn)氨酶升高：如果出現(xiàn)3-4級(jí)膽紅素升高，劑量應(yīng)降低至每日1次，每次400mg或中止服藥。應(yīng)每月監(jiān)測(cè)膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶。特殊劑量推薦兒童和青少年：尚無在兒童或青少年中進(jìn)行的臨床研究。所以不推薦用于治療小于18歲的患者。老年患者：對(duì)超過65歲的患者，不需要進(jìn)行特殊的劑量調(diào)整。腎功能不全的患者：尚無在腎功能不全的患者中進(jìn)行的臨床研究。本品及其代謝產(chǎn)物只有少部分經(jīng)腎排泄，所以預(yù)計(jì)腎功能不全的患者并不會(huì)出現(xiàn)總體清除率的降低。對(duì)腎功能不全的患者，不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。肝功能不全的患者：沒有在肝功能不全的患者中對(duì)本品進(jìn)行過研究。所以對(duì)轉(zhuǎn)氨酶超過正常值2.5倍或膽紅素升高超過正常值1.5倍的肝功能不全患者，不推薦本品治療。

在單獨(dú)或聯(lián)合用藥時(shí)，推薦劑量為130mg/m2，加入250～500ml5％葡萄糖溶液中輸注2～6個(gè)小時(shí)。沒有主要毒性出現(xiàn)時(shí)，每3周(21天)給藥1次。劑量的調(diào)整應(yīng)以安全性，尤其是神經(jīng)學(xué)的安全性為依據(jù)。

對(duì)本品活性物質(zhì)或任何賦形劑成份過敏者;伴有低鉀血癥、低鎂血癥或長(zhǎng)QT綜合征的患者禁用。

1.對(duì)鉑類衍生物有過敏者禁用；2.妊娠及哺乳期間慎用。

本品屬于新的鉑類衍生物，其中央鉑原子被一草酸和1.2-二氨環(huán)己烷包圍，呈反式構(gòu)象，是一個(gè)立體異構(gòu)體。象其他鉑類衍生物一樣，奧沙利鉑通過產(chǎn)生烷化結(jié)合物作用于DNA，形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，從而抑制DNA的合成及復(fù)制。奧沙利鉑與DNA結(jié)合迅速，最多需15分鐘，而順鉑與DNA的結(jié)合分為兩個(gè)時(shí)相，其中包括一個(gè)48小時(shí)后的延遲相。在人體內(nèi)給藥一小時(shí)之后，通過測(cè)定白細(xì)胞內(nèi)的加合物，可顯示其存在。復(fù)制過程中的DNA合成，其后DNA的分離、RNA及細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成均被抑制。某些對(duì)順鉑耐藥的細(xì)胞系，奧沙利鉑治療均有效。

骨髓抑制本品能引起3/4級(jí)血小板減少、中性粒細(xì)胞減少和貧血。在最初的2個(gè)月，應(yīng)每隔2周做一次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，之后可每個(gè)月檢測(cè)一次，或者在有臨床指征時(shí)進(jìn)行。骨髓抑制一般是可逆的，可以通過暫時(shí)停用本品或降低劑量來控制。QT間期延長(zhǎng)已經(jīng)顯示本品能延長(zhǎng)心室復(fù)極，可通過心電圖上的QT間期檢測(cè)出來，呈劑量依賴性。QT間期延長(zhǎng)能夠引起尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速，可能引起昏厥、驚厥和/或死亡。本品禁用于低鉀血癥和低鎂血癥或長(zhǎng)QT綜合征的患者。在使用本品之前，應(yīng)糾正低鉀血癥和低鎂血癥，并在治療期間定期監(jiān)測(cè)電解質(zhì)。避免使用已知延長(zhǎng)QT間期的藥物和強(qiáng)CYP3A4抑制劑。在基線時(shí)、服藥開始7天后、有臨床指征時(shí)定期做心電圖，在劑量調(diào)整之后也需要做心電圖。猝死在一項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床研究中，接受本品治療的867例患者中有5例猝死的報(bào)道(0.6%)。在擴(kuò)展用藥項(xiàng)目中觀察到了相似的發(fā)生率。與尼洛替尼相關(guān)的早發(fā)猝死提示這可能與心室復(fù)極化的異常有關(guān)。血清脂肪酶升高使用本品會(huì)引起血清脂肪酶升高。建議慎用于有胰腺炎病史的患者。應(yīng)該定期監(jiān)測(cè)血清脂肪酶水平。肝功能異常使用本品可能引起膽紅素、ALT/AST和堿性磷酸酶升高，應(yīng)定期進(jìn)行肝功能檢測(cè)。電解質(zhì)異常使用本品可能引起低磷、低鉀、高鉀、低鈣和低鈉血癥。在開始使用本品之前必須糾正電解質(zhì)異常，治療過程中應(yīng)定期監(jiān)測(cè)電解質(zhì)。藥物相互作用避免使用CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑或延長(zhǎng)QT間期的藥物。如果患者必須使用這樣的藥物治療，應(yīng)該考慮停止本品的服用;如果不能停止本品的治療，并需要同時(shí)服用上述藥物時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)QT間期。見[藥物相互作用]。食物的作用進(jìn)食會(huì)使本品的生物利用度增加。本品不應(yīng)與食物一起服用。服藥前2小時(shí)之內(nèi)和服藥后1小時(shí)之內(nèi)避免進(jìn)食。應(yīng)該避免進(jìn)食葡萄柚汁和其它已知的有抑制CYP3A4作用的食物。肝損害在肝損害的患者中尚未進(jìn)行過對(duì)本品的研究。臨床研究已經(jīng)排除了ALT和/或AST2.5(或5，如果與疾病相關(guān)的話)倍正常值上限和/或總膽紅素1.5倍正常值上限的患者。本品主要經(jīng)肝代謝，因此，肝損害患者的本品暴露量可能增加，推薦在肝損害的患者中謹(jǐn)慎使用，并且應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)這些患者的QT間期延長(zhǎng)。乳糖本品含有乳糖，所以對(duì)于有遺傳性半乳糖不耐受問題、嚴(yán)重的乳糖缺陷或葡萄糖-半乳糖吸收障礙的患者，不推薦使用本品。實(shí)驗(yàn)室檢查在最初的2個(gè)月，應(yīng)每隔2周做一次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，之后可每個(gè)月檢測(cè)一次。應(yīng)定期檢查生化。在基線時(shí)、服藥開始7天后、有臨床指征時(shí)應(yīng)定期做心電圖，在劑量調(diào)整之后也應(yīng)該做心電圖。對(duì)接受本品的患者，應(yīng)該根據(jù)醫(yī)生的判斷進(jìn)行一定頻率的實(shí)驗(yàn)室檢查。對(duì)駕駛能力和操作機(jī)器能力的影響尚未進(jìn)行過本品對(duì)駕駛能力和操作機(jī)器能力的影響的研究。不良反應(yīng)中如頭昏、惡心和嘔吐，在本品治療期間是有可能出現(xiàn)的，所以駕駛或操作機(jī)器時(shí)應(yīng)該謹(jǐn)慎。

1.奧沙利鉑應(yīng)在具有抗癌化療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師的監(jiān)督下使用。特別是與具有潛在性神經(jīng)毒性的藥物聯(lián)合用藥時(shí)，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)奧沙利鉑的神經(jīng)學(xué)安全性。 2.應(yīng)給予預(yù)防性和/或治療性的止吐用藥； 3.當(dāng)出現(xiàn)血液毒性時(shí)（白細(xì)胞＜2000/mm3或血小板＜50000/mm3〉，應(yīng)推遲下周期用藥，直到恢復(fù)。 4.在每一療程治療之前應(yīng)進(jìn)行血液計(jì)數(shù)和分類，在治療開始之前應(yīng)進(jìn)行神經(jīng)學(xué)檢查，之后應(yīng)定期進(jìn)行。 5.患者在兩個(gè)療程之間持續(xù)存在疼痛性感覺異常或/和功能障礙時(shí)，本品用量應(yīng)減少25%，調(diào)整劑量后若癥狀仍存在或加重，應(yīng)停藥。 6.不要與